一石二鳥的升糖素


1986年10月202期｜上一篇｜下一篇＃發行日期：1986、10 ＃期號：0202 ＃專欄：現代生物１９８６＃標題：一石二鳥的升糖素＃作者：周成功．圖：升糖素雙受體的假想圖。 R：受體 G：GTP結合蛋白質 AC：腺嘌呤環 PDE：雙磷酯水解 DG：雙甘油 IP₃：肌醇三磷酯 Gs：鳥糞核酸調節蛋白質		一石二鳥的升糖素升糖素及腎上腺素影響肝臟肝醣代謝作用機制的研究，是內分泌學裡一個重要的里程碑。Sutherland教授利用這個模式首次提出激素的「二級信息」的假說，他認為升糖素作用在肝細胞表面，必然在細胞內部引發一種「未知」的二級信息分子，而這才是真正調控細胞內各種代謝作用的物質。 Sutherland教授更進一步利用生物化學的方法，找到了肝臟裡升糖素和腎上腺素作用時產生的二級信息分子──環狀AMP。不僅Sutherland教授因此而得到1973年諾貝爾生理醫學獎，同時環狀AMP是升糖素作用的二級信息，也成了內分泌教科書裡的一個典型例證。當然除了環狀AMP以外，最近繼續還有一些其他激素的二級信息分子被發現，例如環狀GMP可能是心房利尿因子（atrial natriuretic factor）的二級信息；肌醇三磷酯及雙醯甘油則是許多激素如後葉加壓素和甲狀腺素激素（TSH）的二級信息分子（參見「現代生物1985」p.59）。最近美國的Wakelam教授重新探討升糖素對肝細胞的作用，發現升糖素在肝細胞上很可能有二個截然不同的受體存在：其中一個受體會刺激腺嘌呤環而增加細胞裡環狀AMP的濃度；另一個受體則直接與磷脂醯肌醇的轉換速率有關，會增加細胞裡肌醇三磷酯的濃度。這個發現使我們對許多傳統激素的作用機制有再重新評估的必要，同時也對細胞控制網路的複雜程度提供了另一個有力的例證。升糖素是一種由二十九個胺基酸組成的胜，它在肝臟主要的作用是促進肝細胞內肝醣的分解、葡萄糖的新生合成及血中葡萄糖的濃度提高，同時也使肝細胞合成尿素的能力增加。這些作用過去都認為是，升糖素透過與受體結合活化腺嘌呤環，使細胞內環狀AMP濃度升高，然後環狀AMP再活化環狀AMP激，最後由這個活化的激透過蛋白質磷酸化的作用，使各代謝途徑中調控的活性改變而完成激素的功能。但1984年美國Corvera教授，把升糖素上一個精胺酸（N端第十二個）上的胺基用三胺基苯基（trinitrophenyl-）修飾，發現修飾過的升糖素（簡稱TH-升糖素）對肝細胞仍然保有所有升糖素一切的生理功能（像增加尿素合成、肝醣分解等作用），但是TH-升糖素對肝細胞內環狀AMP濃度則全無影響。這樣看來，TH-升糖素的作用顯然不是經由環狀AMP作為二級信息分子來完成的。TH-升糖素的二級信息分子是什麼呢？ Wakelam教授現在發現，不論升糖素或是TH-升糖素都能引發肝細胞內肌醇三磷酯和雙醯甘油的產生。肌醇三磷酯能使細胞內鈣離子濃度增加。鈣離子加上鈣離子活化的激C，顯然地也能扮演一些環狀AMP的角色。有趣的是升糖素本身激發肌醇三磷酯的作用呈現出雙相曲線：低濃度（～10^-10莫耳濃度）的升糖素激發肌醇三磷酯的產生，但高濃度（10^-8莫耳濃度）的時候，肌醇三磷酯的濃度反而被抑制，此時環狀AMP濃度則達到最高。相反地，TH-升糖素就沒有這種高濃度抑制肌醇三磷酯的效應。我們如果再考慮升糖素的生理濃度（＜10^-10莫耳濃度），就不難推論在正常生理情況下，升糖素作用主要是透過提高細胞內鈣離子和雙醯甘油濃度而完成的。因此只有「鈣離子和雙醯甘油」，而非環狀AMP，才是升糖素的「二級信息分子」。而升糖素在肝細胞上顯然有二種不同的受體存在：一個受體與腺嘌呤環相配負責環狀AMP的產生；另一個受體則與雙磷酯水解配合，負責肌醇三磷酯及雙醯甘油的產生。前者需要高濃度的升糖素而TH-升糖素無法和它作用；後者則不論TH-升糖素或升糖素在低濃度就能激發肌醇三磷酯的合成。其實類似升糖素這樣有二種不同受體的例子並非絕無僅有，後葉升壓素是另一個例子；但後葉升壓素的二種受體並非存在同一種細胞。後葉升壓素在肝細胞上的受體（V₁）與肌醇三磷酯的產生相關；而它在腎臟細胞（V₂）上的受體則屬於環狀AMP的系統。同時最近也發現有一些其他的胜激素和升糖素一樣，在同一種細胞上有二個不同作用的受體。像胰液催素（secretin）作用在胰臟腺泡細胞（acinar cell）上，就能誘發二種不同的二級信息分子。另外像激膽素（cholecystokinin），被認為利用鈣離子作為二級信息分子。但很久以前就有人發現，激膽素能活化分離細胞膜上的腺嘌呤環，可是單獨將它作用在胰腺泡細胞上並不會使細胞內環狀AMP的濃度升高。對於這樣一個矛盾的現象，目前的解釋是鈣離子能活化激C而抑制腺嘌呤環的活性。所以激膽素在胰腺泡細胞上雖然也有二種不同的受體系統，但其中一個受體（鈣離子系統）的作用會抑制另一個受體（環狀AMP系統）的作用。這樣我們就不難了解為什麼激膽素只能活化分離細胞膜上的腺嘌呤環，卻無法使完整細胞中的環狀AMP濃度增加了。相反地，我們從Wakelam教授的研究結果中也可以知道，當腺嘌呤環被活化以後也會回來抑制肌醇三磷酯的產生。這個抑制的作用相信是透過環系統中的G_s蛋白而達成的（見圖）。由升糖素這個例子我們可以知道，在身體裡各種激素相互作用，或同一種激素在不同生理情況下可能會採取不同的作用機制來完成它的「使命」，激素如何在一個「整合系統」中作用的研究，相信是未來內分泌學研究一項重要的挑戰。周成功任職於榮民總醫院醫學研究部，本刊編輯委員
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