細胞生長與分化之謎──癌症促進劑提供的線索

長期單獨使用一種化學致癌物能在動物身上產生癌症，但大多數化學致癌的過程中可以發現兩個不同的階段，一是啟發階段（initiation），一是促進階段（promotion）。譬如說餵老鼠一種少量的化學致癌物──DMBA，然後再用各種方法刺激老鼠的皮膚，像擦巴豆油（crotinoil），後來發現只有擦了巴豆油的皮膚很快就產生皮膚癌，這個例子中DMBA是癌的啟發劑，而巴豆油則是癌的促進劑。有趣的是促進劑本身通常不會有致癌性。

巴豆油是從巴豆種子中抽取出來的，在中藥裡常用來作瀉劑之用，經過仔細的成分分析以後，發現其中有效的癌症促進成分是一個化合物叫作佛柏酯（phobor ester），簡稱作PMA，它的化學結構如圖一。

PMA是一個非常強的癌症促進劑，除此之外它還有許多有趣的生物活性，譬如說在極低的濃度下（10^-9莫耳），它能誘發某些淋巴癌細胞的分化，從不成熟的白血球變成成熟的白血球或巨噬細胞，但相反的它也能阻止某些細胞的分化如黑色素瘤（melanoma）。美國國立癌症研究所的布魯柏格（Blumberg）博士說：「大家愈來愈相信癌症促進劑在人類癌症的形成過程中扮演著重要的角色。」因此對作用機制的探討無疑地將使我們更進一步了解癌細胞如何形成。

PMA與細胞作用以後會給細胞一個訊號，如何解釋這個訊號則視不同的細胞而有不同的反應，這個訊號是什麼呢？許多跡象顯示它可能與細胞內蛋白質的磷酸化（phosphorylation）有關。蛋白質磷酸化是細胞生長與分化重要的控制機制，而最近腫瘤病毒似乎也是透過蛋白質磷酸化而使細胞癌變。然而佛柏酯所誘發的蛋白質磷酸化與前述研究的都不同。因而為細胞的生長控制提供了另一條新的研究方向。

數年前布魯柏格博士利用放射性標記的PMA衍生物發現細胞表面有一個特別的接受器（receptor）能與PMA緊密結合，這很可能就是PMA與細胞作用的第一步。接受器的結合需要鈣離子和一種磷脂（phosphatidyl serine），身體大部分細胞──除了紅血球外都能檢查到這種接受器的存在，而其分布以腦為最多。不僅人類細胞有這種接受器，甚至低等的軟體動物也有相同的接受器，因此它必然對生物有重要的功能，而在進化中保存下來。癌症促進劑接受器經過進一步分析以後發現它和一個的性質十分類似，這個是一種蛋白激，能磷酸化許多細胞蛋白。這個激最早由日本西塚（Nishizuka）教授分離純化出來，當時利用組織蛋白作為磷酸化的基質，發現激的活性受鈣離子及磷脂的控制，但是當時完全不知道它的生理作用是什麼，因此也就沒有太多人注意了。西塚教授不管三七二十一先純化了再說，花了很多時間把它純化出來，後來又發現它含有一個很重要的鈣調節蛋白（calmodulin）作為的次單元，激活性對鈣離子的依賴性就是完全靠這個蛋白的作用。但是它的生理活性仍是一無所知，激被命名為C-激，以與C-AMP激以及C-GMP激有所區分。

直到去年法國的卡斯塔那（Castagna）博士（曾與布魯柏格共事過）和西塚教授共同研究C-激與癌症促進劑接受器之間的關係。他們首先發現PMA能直接活化C-激的活性。接著布魯柏格與杜克大學的范登巴（Vandenbark）博士分別證實了PMA能與C-激直接結合，因此C-激很可能就是PMA的接受器了。但是仍有一個問題尚待解決，那就是C-激是分布在細胞質內，而PMA接受器則明顯地存在於細胞膜上，如果這個矛盾不能解決，C-激與PMA接受器之間的關係就仍無法確定。

美國國立癌症研究所的安德森（Anderson）博士設計了一個巧妙的實驗回答了這個問題。他利用老鼠的胸腺瘤細胞（thymoma）作為模式，胸腺瘤細胞可以結合PMA，而釋放出一些生長因子，造成細胞的分裂繁殖。安德森發現當胸腺瘤細胞加入PMA後，細胞質裡的C-激濃度立刻減少，減少的效應發生在數秒之內（實驗操作之極致）。而不同PMA衍生物導至C-激減低的活性與他們結合接受器的能力成比例。減少的C-激到那裡去了呢？安德森接著發現細胞受PMA作用後，細胞質裡的C-激都緊緊的結合在細胞膜上。其緊密結合的程度只有用界面活性劑才能洗得下來。如此一來情形就相當明白了，C-激平時可能僅鬆散地與細胞膜結合，PMA分子小厭水性大與細胞接觸後很容易滑進細胞膜，到了細胞膜內層與C-激結合，同時使它緊密的與細胞膜結合，此刻活化的C-激可能就是誘發細胞生長或分化的控制機制。（見圖二）

接受器的發現有三點值得注意的地方：

一、一般細胞膜接受器都是在細胞膜的外層，而PMA接受器則位於細胞膜內層，這是相當奇特的現象。

二、正常細胞生長控制過程中，是那一些物質與C-激作用。換言之PMA是模仿那一些自然存在的生長控制物質而與細胞作用。現在有一些線索是PMA能取代C-激活化所需的一種脂類──diacylglycerol，因此這些自然存在的細胞生長控制物質可能與細胞膜中的脂類分子有關。

三、最後的問題仍在於C-激受PMA結合而活化後，那一些細胞蛋白會被磷酸化，而這些蛋白的磷酸化與細胞生長、分化控制之間的關係仍有待進一步的探討。

最後想提出的是西塚教授七年前初次發現C-激的時候並沒有受到大家的重視，因為它的生理意義不清楚，但是西塚教授仍然能沉得住氣，繼續不斷的研究，許多研究論文只能在日本當地的雜誌發表，現在才終於開始了解到它的重要性了。實際上許多科學上重大的發現都有相似的遭遇，PMA接受器與C-激的發現不過再度印證了從事基礎研究的人必須要耐得住寂寞，要帶著些傻勁的「老生常談」罷了，這對我們國內從事基礎研究的工作者應該是一個好的啟示。

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