生長因子只管生長嗎？


1988年05月221期｜上一篇｜下一篇＃發行日期：1988、05 ＃期號：0221 ＃專欄：現代生物1988 ＃標題：生長因子只管生長嗎？＃作者：周成功．生長因子的陰陽理論．寬闊的作用範圍．生長因子間的交談．受體間的相互作用．細胞的訊號語言		生長因子只管生長嗎？自然界存在很多胜（或蛋白質）能刺激不同種類細胞的生長。鑑定這些不同的細胞生長因子，是目前癌細胞生物學中非常重要的一個研究領域。理論上說，這些生長因子的供求失調可能是癌細胞無限制分裂的主要原因。因此只要想辦法抑制它們的合成，或是干擾它們對細胞的作用，就可以達到控制癌症的目的。這樣直截了當的推論對成因複雜的癌症來說，當然是過分簡單了一點。事實也是如此，當我們對生長因子的了解愈多，生長因子變得愈不像生長因子，它像是細胞調節的一個「多面人」！生長因子的陰陽理論最早生長因子的命名，都直接來自所用測試細胞的種類。譬如說：纖維母細胞生長因子就是能刺激纖維母細胞生長分裂的蛋白質，但當純化的纖維母細胞生長因子被廣泛應用到其他不同的細胞時，就發現它的生物活性其實遠比我們想像中的複雜，它不僅會刺激纖維母細胞的生長，同時也能刺激血管表皮的endothelium細胞生長（所以也算是一種血管新生因子）。更有趣的是，將它加入一個叫作Ewing氏的肉瘤細胞，肉瘤細胞的生長反而遭到抑制。不僅纖維母細胞生長因子同時有抑制某些細胞生長的活性，到目前為止，幾乎所有的生長因子對某一些其他細胞而言是生長抑制因子。像上皮細胞生長因子對髮囊細胞（hair follicle cells），β-癌變生長因子（transforming growth factorbeta）對許多種纖維母細胞、T淋巴細胞都有抑制生長的作用。另一方面，原先被認作是癌細胞的殺手剋星，像腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor），對一些纖維母細胞反而有刺激生長的活性。寬闊的作用範圍生長因子除了發現具有生長抑制活性（反之亦然）外，它對細胞還有很多其他的調節作用，而這些調節作用很明顯地與細胞的生長無關，像上皮因子便能抑制胃酸的分泌。由於生長因子有這麼寬闊的作用範圍，在正常生理活動下，它們可能扮演一個長久以來為人所忽略的重要角色，那就是不同系統間，相互影響的傳遞訊號。在過去傳統生理學的討論中，免疫、神經、內分泌和循環系統都是近乎獨立，彼此不相往來的。但仔細想想，它們在身體裡是完全混雜在一起，所以必然會互相影響。譬如β-癌變生長因子，除了我們剛才提到有生長因子與抑制因子的雙重身分外，它還是非常強的免疫抑制劑（比器官移植所用的免疫抑制劑──cyciosporin，還要強一萬倍）。而神經誘導因子（neuroleukin）反而能加速β淋巴細胞的成熟和抗體的分泌。另一方面，當T淋巴細胞被活化時，它也會分泌β癌變生長因子和神經誘導因子。另外一個例是纖維母細胞和一些癌細胞會分泌一種干擾素（interferor-β₂），後來發現這種干擾素不僅有干擾素抗病毒感染的活性，對很多細胞同時也有很強的生長抑制作用。但是，另外有些人研究B淋巴細胞的生長因子，最後發現原來就是干擾素β₂。這些證據都顯示，生長因子的研究對我們未來了解各種生理系統的整合，將提供許多重要的線索！生長因子間的交談除了探討單一生長因子究竟具有多少不同的生物活性外，另外一個重要的問題是：不同的生長因子對單一細胞會造成什麼影響？β癌變生長因子在這方面最為奇特。對某些纖維母細胞，有血小板衍生生長因子存在時，它的作用是促進生長；但如果與上皮細胞生長因子一起，它反而會抑制這些細胞的生長。但對骨原細胞（osteoblast），不論β癌變生長因子或上皮細胞生長因子，單獨都能刺激骨原細胞的生長，但二者合在一起反而抑制骨原細胞的分裂！受體間的相互作用不同的生長因子在一起，為什麼會對一種細胞產生不同的反應？我們對詳細的機制並不十分清楚，不過有些已知不同生長因子之間的相互作用，也許可以說明一部分這種有趣的現象。譬如說，胰島素並不會結合類胰島素二型生長因子（insulin-like growth factor Ⅱ）的受體，但當細胞受到胰島素作用後細胞表面的二型生長因子的受體數目會大量增加，因此細胞對二型生長因子感受性大為提高。另一方面，血小板衍生生長因子能降低上皮細胞生長因子對其受體的親和力。這種「轉向調控」（trans-modulation）的例子往後會愈來愈多，同時也印證細胞在體內所受調控複雜的程度。最近的研究發現，生長因子受體還有另一種特點是，有的受體能結合二種完全不同的因子，像類胰島素二型生長因子的受體不僅能結合二型生長因子，同時也是甘露糖六磷酸（mannose-6-phosphate）的受體。細胞的訊號語言要了解單一細胞受不同生長因子作用的最終結局，我們當然必須了解，每一種生長因子給與細胞內部的訊息是什麼。這些生長因子在細胞內引發的二級訊號，也許可以分別視為一種密碼，不同密碼的組合或相同密碼正負的消長，最後會讓細胞作出不同程度的反應。這種情形有一點像我們的神經細胞，可以接受四面八方輸入的訊號，綜合後再輸出一個指令給下一個神經。目前已知各種細胞內的二級訊號不外乎：環狀AMP、環狀GMP、鈣離子、磷酸肌醇等，加上近日來發現生長因子也可能跑進細胞核而擔任某種調控功能外，我們似乎還得再找尋一些額外的「調控密碼」，才能解釋這麼多複雜的現象。其中細胞內二級訊號的作用目標，也許是未來研究的一個重要方向。換言之，一種二級訊號可能作用在二種不同的細胞機制上，而使細胞產生相反的反應。體內的各種細胞透過不同的「因子」彼此交談，我們不僅要認識細胞交談所用的字母，同時還要進一步了解這些字母排列起來以後的意義。這樣的研究無疑會開展我們對生長因子作用的視野，同時也為整合神經、免疫、內分泌與循環等等生理系統提供了一條長遠的線索！參考資料：Nature, 332：217, 1988. 周成功任職於榮民總醫院醫學研究部，本刊編輯委員
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