細胞的訊號傳遞與癌症


1992年 1月265期｜上一篇｜下一篇＃發行日期：1992、01 ＃期號：0265 ＃專欄：現代生物1992 ＃標題：細胞的訊號傳遞與癌症＃作者：周成功．圖一：ras蛋白多異戊二烯化的過程．圖二：膽固醇合成的途徑		細胞的訊號傳遞與癌症細胞是生命的基本單元，它的外面是一層不透水，由雙層磷脂分子組成的細胞膜。細胞膜把細胞內部的各種組成與外界隔絕，然而細胞又必須時時刻刻與外界環境或其他細胞，保持密切連絡，如此才能適時作出回應，保持多細胞間的協同一致。所以，細胞膜有許多特殊的分子，負責接受外界不同的訊號（像激素、生長因子或是光、聲音等等），這些分子就稱作「受體」（receptor）。同時還有一組分子，負責把受體接獲的訊息，轉換成細胞內部的調節語言，讓細胞內部知曉外界的訊息。這樣一個過程，我們現在稱之為「細胞的訊號傳遞」（signal transduction）。訊號傳遞在最近幾年中，成了現代生物學的熱門課題。它從傳統內分泌學的研究中，逐步擴展到神經生物學、免疫學。我們幾乎可以說，任何研究細胞的人，現在都必須注意訊號傳遞的問題。這個趨勢在癌症的研究中亦不例外！一個正常細胞，如果負責生長控制的訊號傳遞組件出了問題，它就有可能轉變成癌細胞。這裡有幾種可能，譬如說有的癌細胞會持續分泌生長因子，生長因子作用在自己身上的受體，細胞就會不停地生長。另一種情形是細胞表面的生長因子受體發生突變，使受體在沒有生長因子存在的時候，仍然保持活化的狀態。還有一種突變是發生在訊號傳遞的組件上，生長因子受體雖然沒有接到任何訊號，但此組件因突變而不斷放出生長的訊號！致癌基因sis的作用機制屬於第一類，erb-B則為第二類，在第三類中最有名的就是ras了！ ras基因會作出一個分子量為21000道耳吞大小的蛋白，這個蛋白需用核GTP來維持活性，它的胺基酸序列，與負責傳遞激素訊號至細胞內的G蛋白類似。當ras蛋白上一個重要的胺基酸發生突變，就能使這個蛋白持續保持活性，而造成細胞的生長失控。所以大家認為正常的ras蛋白，在細胞接受生長刺激的訊號傳遞中，很可能扮演重要的角色。但是有關ras蛋白詳細的作用機制，雖然經過十年的深入研究，我們對它究竟負責傳遞那一些訊號，仍然一無所知。從ras蛋白的結構分析，它應該是屬於水溶性，存在於細胞質中的蛋白。但是過去分析它在細胞內坐落的位置，卻發現它老和細胞膜扯在一起。不僅如此，ras蛋白似乎必須結合在細胞膜上，才能發揮它致癌的功能！細胞膜上本來就會有很多蛋白，但是這些膜蛋白，在結構上多半都有一段，由20多個厭水性胺基酸組成的區域，稱為「穿膜區域」（transmembrane domain）。ras蛋白並沒有這段「穿膜區域」，那它怎麼和細胞膜結合在一起？大約二年前，ras和細胞膜結合之謎終於揭曉。美國加州大學柏克萊分校、英國癌症研究所與英國醫學研究所的研究群同時發現，當ras蛋白被合成好以後，它身上還會再加上一個含15個碳的烷基──多異戊二烯（polyisoprenyl）。有了這個脂肪的支鏈後，ras蛋白就可以靠它插入細胞膜，而固定在細胞膜上了！這裡其實包含了一個複雜的蛋白修飾程序。首先在ras蛋白的C端有四個胺基酸，CAAX〔C代表半胱胺酸（cysteine），A代表厭水的胺基酸，而X則可為任何胺基酸〕，對多異戊二烯的添加非常重要。事實上，多異戊二烯就是直接與C端倒數第三個半胱胺酸上的氫硫基（－SH）形成硫醚鍵。結合之後，細胞會將最後三個胺基酸AAX切除，然後再加上一個甲基（CH₃^-），才算大功告成（見圖一）。透過異戊二烯的修飾，使得一個水溶性蛋白固定在細胞膜上，並非ras蛋白的專利，在細胞裡有許多其他負責訊號傳遞的蛋白，也是透過如此的方式將自己釘在細胞膜上。有人估計這一類蛋白的數目可能高達100個以上。難怪德州大學的Goldstein教授會說：1990年代也許是個異戊二烯修飾蛋白的年代，就好像1980年代是屬於蛋白磷酸化的年代！ Goldstein會參與這次「盛會」緣由已久，原來Goldstein和他的長期戰友Brown教授，長久以來就在研究人體內膽固醇的代謝。他們發現細胞所需膽固醇有二個來源：一個來自食物，一個是細胞自己作出來。當吃入膽固醇過多時，膽固醇透過細胞表面的受體，將低密度脂蛋白送入細胞，細胞內膽固醇合成的途徑就會受抑制。有些人天生低密度脂蛋白受體太少，此時細胞不容易「感受」外界膽固醇之多寡，就會拼命合成，這個人縱然長期吃素，他血中膽固醇的含量仍會超過正常。Brown和Goldstein由此重大發現而一起得到1985年諾貝爾生理醫學獎！而異戊二烯正是膽固醇合成時重要的中間產物（見圖二）。這個重要的關連，也說明了以前利用藥物抑制膽固醇合成的管制酵素時，不僅細胞中膽固醇合成減少，同時還會顯示一些怪異的行為，像DNA合成停止、細胞分化增加等等。現在想起，這些細胞的反應可能和膽固醇多少無關，而與異戊二烯參與修飾的蛋白有關！對ras來說，如果我們用定點突變的方式，把倒數第三胺基酸從半胱胺酸換成絲胺酸（serine，帶有OH^-的支鏈），多異戊二烯加不上去，此時ras蛋白其他的生化功能完全不受影響，只是不能和細胞膜結合，但是ras蛋白癌化細胞的能力就完全喪失了！這個發現立刻提供了一個新的治癌之道，我們如果可以找到一個藥物，能抑制多異戊二烯加入蛋白的過程，使ras蛋白沒有辦法與細胞膜結合，豈不就可以阻止ras蛋白癌化細胞的作用？而我們目前知道大約有五分之一的人類癌症，包括肺癌、大腸癌及胰臟癌，與ras蛋白的活化有關。這裡當然還有個問題需要克服，因為我們已經知道，有很多正常蛋白質也是靠著類似的作用與細胞膜結合，而發揮它們訊號傳遞的作用。針對這個疑慮，猶他大學的Rilling教授和華盛頓大學Glomset等人發現，細胞內大部分蛋白在修飾的時候，加上的是20個碳而非15個碳的異戊二烯；而決定加C₁₅或C₂₀的支鏈，是由不同的酵素所決定的。因此只要找到能抑制其中一個而不影響另一個酵素活性的藥物，應該就能達到治癌效果。但最近深入的探討，發現情形遠比想像的複雜。這二種酵素都是由二個單元蛋白（α、β）組成，但是二者的α單元完全相同。幸好它們的β單元不同，所以未來尋找抗癌藥物的方向，必須只能針對β單元。當生化學家了解蛋白的異戊二烯化後，生物學家開始要問：自然界如此設計有什麼目的？為什麼不在蛋白上添一段「穿膜區」即可？這問題似乎也不難回答，如果蛋白上有了「穿膜區」，那它就得永遠留在細胞膜上，異戊二烯既然可以加在蛋白上，理應可以拿下來，所以也許這類蛋白可以透過這種方式，來調節它在細胞膜上的數量。另一個可能性是，蛋白在細胞膜與細胞質裡，扮演的角色不同。生物學家總是引來更多的問題，同時也指引出新的研究方向，不是嗎？參考資料：Science, 651:650, 1991. 周成功任職於榮總醫學研究部；本刊社務委員
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1992年 1月265期｜上一篇｜下一篇＃發行日期：1992、01 ＃期號：0265 ＃專欄：現代生物1992 ＃標題：細胞的訊號傳遞與癌症＃作者：周成功．圖一：ras蛋白多異戊二烯化的過程．圖二：膽固醇合成的途徑		細胞的訊號傳遞與癌症細胞是生命的基本單元，它的外面是一層不透水，由雙層磷脂分子組成的細胞膜。細胞膜把細胞內部的各種組成與外界隔絕，然而細胞又必須時時刻刻與外界環境或其他細胞，保持密切連絡，如此才能適時作出回應，保持多細胞間的協同一致。所以，細胞膜有許多特殊的分子，負責接受外界不同的訊號（像激素、生長因子或是光、聲音等等），這些分子就稱作「受體」（receptor）。同時還有一組分子，負責把受體接獲的訊息，轉換成細胞內部的調節語言，讓細胞內部知曉外界的訊息。這樣一個過程，我們現在稱之為「細胞的訊號傳遞」（signal transduction）。訊號傳遞在最近幾年中，成了現代生物學的熱門課題。它從傳統內分泌學的研究中，逐步擴展到神經生物學、免疫學。我們幾乎可以說，任何研究細胞的人，現在都必須注意訊號傳遞的問題。這個趨勢在癌症的研究中亦不例外！一個正常細胞，如果負責生長控制的訊號傳遞組件出了問題，它就有可能轉變成癌細胞。這裡有幾種可能，譬如說有的癌細胞會持續分泌生長因子，生長因子作用在自己身上的受體，細胞就會不停地生長。另一種情形是細胞表面的生長因子受體發生突變，使受體在沒有生長因子存在的時候，仍然保持活化的狀態。還有一種突變是發生在訊號傳遞的組件上，生長因子受體雖然沒有接到任何訊號，但此組件因突變而不斷放出生長的訊號！致癌基因sis的作用機制屬於第一類，erb-B則為第二類，在第三類中最有名的就是ras了！ ras基因會作出一個分子量為21000道耳吞大小的蛋白，這個蛋白需用核GTP來維持活性，它的胺基酸序列，與負責傳遞激素訊號至細胞內的G蛋白類似。當ras蛋白上一個重要的胺基酸發生突變，就能使這個蛋白持續保持活性，而造成細胞的生長失控。所以大家認為正常的ras蛋白，在細胞接受生長刺激的訊號傳遞中，很可能扮演重要的角色。但是有關ras蛋白詳細的作用機制，雖然經過十年的深入研究，我們對它究竟負責傳遞那一些訊號，仍然一無所知。從ras蛋白的結構分析，它應該是屬於水溶性，存在於細胞質中的蛋白。但是過去分析它在細胞內坐落的位置，卻發現它老和細胞膜扯在一起。不僅如此，ras蛋白似乎必須結合在細胞膜上，才能發揮它致癌的功能！細胞膜上本來就會有很多蛋白，但是這些膜蛋白，在結構上多半都有一段，由20多個厭水性胺基酸組成的區域，稱為「穿膜區域」（transmembrane domain）。ras蛋白並沒有這段「穿膜區域」，那它怎麼和細胞膜結合在一起？大約二年前，ras和細胞膜結合之謎終於揭曉。美國加州大學柏克萊分校、英國癌症研究所與英國醫學研究所的研究群同時發現，當ras蛋白被合成好以後，它身上還會再加上一個含15個碳的烷基──多異戊二烯（polyisoprenyl）。有了這個脂肪的支鏈後，ras蛋白就可以靠它插入細胞膜，而固定在細胞膜上了！這裡其實包含了一個複雜的蛋白修飾程序。首先在ras蛋白的C端有四個胺基酸，CAAX〔C代表半胱胺酸（cysteine），A代表厭水的胺基酸，而X則可為任何胺基酸〕，對多異戊二烯的添加非常重要。事實上，多異戊二烯就是直接與C端倒數第三個半胱胺酸上的氫硫基（－SH）形成硫醚鍵。結合之後，細胞會將最後三個胺基酸AAX切除，然後再加上一個甲基（CH₃^-），才算大功告成（見圖一）。透過異戊二烯的修飾，使得一個水溶性蛋白固定在細胞膜上，並非ras蛋白的專利，在細胞裡有許多其他負責訊號傳遞的蛋白，也是透過如此的方式將自己釘在細胞膜上。有人估計這一類蛋白的數目可能高達100個以上。難怪德州大學的Goldstein教授會說：1990年代也許是個異戊二烯修飾蛋白的年代，就好像1980年代是屬於蛋白磷酸化的年代！ Goldstein會參與這次「盛會」緣由已久，原來Goldstein和他的長期戰友Brown教授，長久以來就在研究人體內膽固醇的代謝。他們發現細胞所需膽固醇有二個來源：一個來自食物，一個是細胞自己作出來。當吃入膽固醇過多時，膽固醇透過細胞表面的受體，將低密度脂蛋白送入細胞，細胞內膽固醇合成的途徑就會受抑制。有些人天生低密度脂蛋白受體太少，此時細胞不容易「感受」外界膽固醇之多寡，就會拼命合成，這個人縱然長期吃素，他血中膽固醇的含量仍會超過正常。Brown和Goldstein由此重大發現而一起得到1985年諾貝爾生理醫學獎！而異戊二烯正是膽固醇合成時重要的中間產物（見圖二）。這個重要的關連，也說明了以前利用藥物抑制膽固醇合成的管制酵素時，不僅細胞中膽固醇合成減少，同時還會顯示一些怪異的行為，像DNA合成停止、細胞分化增加等等。現在想起，這些細胞的反應可能和膽固醇多少無關，而與異戊二烯參與修飾的蛋白有關！對ras來說，如果我們用定點突變的方式，把倒數第三胺基酸從半胱胺酸換成絲胺酸（serine，帶有OH^-的支鏈），多異戊二烯加不上去，此時ras蛋白其他的生化功能完全不受影響，只是不能和細胞膜結合，但是ras蛋白癌化細胞的能力就完全喪失了！這個發現立刻提供了一個新的治癌之道，我們如果可以找到一個藥物，能抑制多異戊二烯加入蛋白的過程，使ras蛋白沒有辦法與細胞膜結合，豈不就可以阻止ras蛋白癌化細胞的作用？而我們目前知道大約有五分之一的人類癌症，包括肺癌、大腸癌及胰臟癌，與ras蛋白的活化有關。這裡當然還有個問題需要克服，因為我們已經知道，有很多正常蛋白質也是靠著類似的作用與細胞膜結合，而發揮它們訊號傳遞的作用。針對這個疑慮，猶他大學的Rilling教授和華盛頓大學Glomset等人發現，細胞內大部分蛋白在修飾的時候，加上的是20個碳而非15個碳的異戊二烯；而決定加C₁₅或C₂₀的支鏈，是由不同的酵素所決定的。因此只要找到能抑制其中一個而不影響另一個酵素活性的藥物，應該就能達到治癌效果。但最近深入的探討，發現情形遠比想像的複雜。這二種酵素都是由二個單元蛋白（α、β）組成，但是二者的α單元完全相同。幸好它們的β單元不同，所以未來尋找抗癌藥物的方向，必須只能針對β單元。當生化學家了解蛋白的異戊二烯化後，生物學家開始要問：自然界如此設計有什麼目的？為什麼不在蛋白上添一段「穿膜區」即可？這問題似乎也不難回答，如果蛋白上有了「穿膜區」，那它就得永遠留在細胞膜上，異戊二烯既然可以加在蛋白上，理應可以拿下來，所以也許這類蛋白可以透過這種方式，來調節它在細胞膜上的數量。另一個可能性是，蛋白在細胞膜與細胞質裡，扮演的角色不同。生物學家總是引來更多的問題，同時也指引出新的研究方向，不是嗎？參考資料：Science, 651:650, 1991. 周成功任職於榮總醫學研究部；本刊社務委員
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