RNA修飾對基因表現的影響


1990年3月243期｜上一篇｜下一篇＃發行日期：1990、3 ＃期號：0243 ＃專欄：＃標題：RNA修飾對基因表現的影響＃作者：楊鉅文．基因調控的體系．原核細胞的RNA修飾．真核細胞調控基因表現的方式．兩種學說．圖一：病毒T7的初期基因轉錄成一條很長的RNA，再被RNA內切Ⅲ切成五段，成為五條mRNA。．圖二：大腸桿菌的tyrU操縱子，其表現需先有RNA內切切去原始轉錄產物中的tRNA EF-Tu蛋白才能被轉譯。．圖三：Pulse-Chase實驗，利用放射性同位素標記hnRNA的各部位，可看mRNA確由hnRNA而來，但不能確實證明5'端「帽子」及3'端複A，為形成mRNA及通過細胞核膜所必需的。．圖四：兩類以RNA的修飾或剪接來調控基因表現的假說。圖中En表外子，i表轉錄起始，t表轉錄終點，An表複A。．圖五：海膽小腸細胞的hnRNA在成體階段與胚胎期間，其轉換為mRNA的比率不同。．圖六：大鼠（rat）降鈣激素基因的表現方式，屬分化式修飾假說中的複A選擇。即以AATAAA的選擇，來決定基因所轉譯的是降鈣激素或CGRP蛋白先質。．圖七：RNA合成的過程中沒有停止的訊號，端賴酵素辨認AAUAAA此序列，在其後將RNA切斷，而後加上複A。．圖八：大鼠的兩種骨骼肌蛋白（α-及β-），其基因的表現屬於分化式修飾假說中的剪接選擇。．圖九：老鼠澱粉水解基因在不同的組織細胞中，利用不同的促進子表現。在RNA層面並利用不同的剪接接上不同的前導。如此調控此蛋白質在唾腺及肝細胞中有不同的含量。．圖十：雞的肌蛋白基因的表現方式與老鼠的澱粉水解相似。但除了量的不同外，主要還使得心肌及砂囊肌肉中的此類肌蛋白的NH₂-端序列不同。．圖十一：某些真菌類以兩次剪接的方式，來調控cytochrome b蛋白基因的表現。		RNA修飾對基因表現的影響生物體，最簡單的如病毒僅含核酸以及蛋白質，複雜的有高度分化組織器官的哺乳動物。其任一外表特徵無不來自特定的基因表現（gene expression）。基因不會無緣無故表現，必須受到生物體內、外環境的刺激才會有所反應。當基因開始表現時，也必須受到其他基因的調控。生物體能夠適應環境，存活下來，並且複製自己產生下一代，完全有賴其體內無數基因共同表現，互助合作的結果。基因間的互動合作，則是經由長時期自然汰選所建立的一套調控網路，精密協調的結果。基因調控的體系儘管今日分子生物學突飛猛進，我們對這個複雜的調控網路仍未十分清楚。但是由許多實驗結果的整合，我們可大略看出這個基因表現的調控網路主要有數個不同的層面：外界訊息刺激基因表現或抑制　　　　↓ 基因轉錄的起始或停止　　　　↓ 轉錄產物的修飾或分解　　　　↓ 信息RNA的活性及穩定性　　　　↓ 蛋白質的修飾、活性及穩定性除了各個層次有其各自的調控外，不同層次間也彼此有關，相互連結，形成迴路，造成一個動態（dynamic）但又穩定的活動體系。近年來，在基因表現的調控方面，以RNA修飾（processing）以及分解（degradation）對基因表現的影響所知最少。其主要原因是：一﹒RNA先驅分子──異核RNA（heterogeneous nuclear RNA; hnRNA）的組成太複雜且不穩定，難以分離、純化；二﹒RNA在試管中的操作較DNA困難，不易建立試管實驗（in vitro）的模式。本文試圖在有限資料中，探討以RNA修飾作為控制基因表現的方式及由此衍生出的一些問題。原核細胞的RNA修飾一般原核細胞（prokaryotes）的信息RNA（mRNA）多半是幾個基因轉錄在一條RNA上，通常開始轉錄（transcript）一小段後，轉譯（translation）便隨之開始，並沒有RNA修飾的問題。但在大腸桿菌（E. coli）兩組操縱子（operon）基因──tryT、tryU──以及T7病毒的初期基因（early gene），它們最初的轉錄產物都需要經過某些修剪，才能成為有用的信息RNA。病毒T7的初期基因表現時，其原始轉錄產物為一條含有6 個基因的mRNA。此RNA被轉錄出來後，會被大腸桿菌體內的一種RNA內切（RNAaseⅢ）切成四段單個作用子及一段雙作用子的mRNA（見圖一）。這五段mRNA再分別傳譯出六種蛋白質。原來T7初期基因的最初轉錄產物，在基因1及1.1之間，會形成一個二級立體結構，若不將這二個作用子切開，此結構就會阻礙基因1.1及1.2之間的轉譯。在大腸桿菌中有兩個tRNA集團，也有類似的控制機制。它們分別是tyrU與tyrT兩組操縱子。這兩組操縱子中，tRNA基因集團的下游都各帶有一段決定蛋白質的mRNA，與上游的tRNA基因集團受到同一個促進子（promoter）的節制。在tyrU中的蛋白質基因為tufB基因，tyrT中則為蛋白質P的基因。這兩個操縱子的最初轉錄產物，都必須經過一系列的修剪，將上游的tRNA釋出後，下游的蛋白質mRNA才能被轉譯出來（見圖二）。為什麼這兩種蛋白質要受上游的tRNA控制，殊堪玩味。也許，由於這兩組操縱子中所帶的tRNA，大多數都是酪胺酸（tyrosine）tRNA，是否可以推測 tufB及蛋白質P本身合成時，需要大量的酪胺酸？！或者，這兩組操縱子與合成某些含有大量酪胺酸的蛋白質有關？這些問題都有待進一步探討。真核細胞調控基因表現的方式真核細胞（eukaryotes）mRNA的形成過程遠較原核細胞複雜，調控基因表現的方式亦更見多樣化：一﹒真核細胞的基因中有內子（intron）穿插在蛋白質密碼序列中。基因要表現前，需先經過一道複雜的程序，將內子移開，將外子（exon）連接起來，才能成為有功用的mRNA。而有些基因的最初轉錄RNA，在不同的組織可由不同的剪接（splicing）過程，亦即不同的外子選擇及組合，而做出不同的蛋白質。二﹒真核細胞的mRNA有5'端帽子（cap）及3'端的複A尾部（poly A tail），這是原核細胞mRNA所沒有的。而在細胞核中的基因最初轉錄RNA，並非全部都會變成mRNA，事實上大約只有20％的RNA會在5'端加上帽子。5'端加上帽子及3'端有複A的RNA成為mRNA的機率較大。但沒有直接證據說，5'端的帽子及3'端的複A是成為mRNA的必要條件。像組織蛋白（histone）的mRNA就沒有5'端的帽子及3'端的複A。不過，組織蛋白是細胞核中的蛋白，因此，我們也許可以假設，加3'端複A及5'端帽子，可能與mRNA的穩定性或轉譯的效率有關，而非形成mRNA所必要。三﹒真核細胞的mRNA在形成前需經過剪接。大部分mRNA的前身在細胞核中產生後就被分解，真正順利形成mRNA的不到5％。可見，能否由細胞核進入細胞質是mRNA能否形成的一道重要關卡。而道關卡究竟由那一種機制把守，著實耐人尋味。mRNA 5'端及3'端的修改可能是機制之一。最近在細胞核膜附近，又發現與tRNA剪接有關的一系列，濃度偏高。那麼，mRNA的剪接是否也在核膜附近把關？是否由剪接與否來決定此mRNA可否離開細胞核？果真如此，那麼又是什麼機制來決定那些RNA成為mRNA，那些被分解呢？兩種學說真核細胞中，以RNA修飾或剪接來調控基因表現的機制，已有兩種假說（見圖四）。一是起始轉錄產物的修飾或分解：此假說的基本依據即如前面所討論，約只有20～25％的mRNA前身會轉變成mRNA，其他都在細胞核內分解掉了。另外有實驗發現，分解另外有實驗發現，分解與形成mRNA的比率，在胚胎期及成熟後不同（見圖五）。近年來更發現有兩種激素可影響原始轉錄產物的修飾或分解：一是腎上腺固醇激素，可導致肺細胞累積α1醣蛋白（glycoprotein α1）的mRNA；另一則為甲狀腺素，它可使肺細胞累積一種功能未知的蛋白質mRNA，稱為點12（spot 12）。在這個例子中，轉錄速率不論有無激素存在，都未見變化。但當有激素存在時，mRNA在細胞核內的前身的量（或比率上）卻大為提高。以此推測所以能造成mRNA 累積，是由於hnRNA分解減少之故。第二類假說是起始轉錄產物的差異性修飾（differential processing），亦如前述，不同組織細胞中，同一種hnRNA可經由不同的組織特異性的剪接過程，做出不同的mRNA，產生不同的蛋白。此種組織特異性調控，可由兩種機制達成：其一為複A選擇（poly A site choice），另一則為剪接選擇（splicing choice）。複A選擇的調控可以大鼠（rat）降鈣激素（calcitonin）的基因為例（見圖六）；其基因DNA序列中有兩段AATAAA，被轉錄成RNA後成為AAUAAA。這正是RNA被切斷加上複A的訊號（見圖七）。大鼠的甲狀腺「C」細胞中，第一個AATAAA的位置會被選出加上複A鏈，產生降鈣激素。但在腦細胞中，第二個AATAAA位置才被選擇，於是產生另一蛋白激素CGRP（calcitonin gene related peptide）。剪接選擇可用大鼠骨胳肌蛋白（troponin T）的基因為例（見圖八）：它只有一段AATAAA序列，但由剪接α 或β外子（exon），來決定產生的蛋白質為那一型。若選擇α外子，則β外子被當作是內子而捨棄，反之亦然。另外，控制基因表現可由多重機制共同參與，例如老鼠（mouse）的澱粉水解（α-amylase）即為一例（見圖九）。此基因在老鼠的肝臟及唾腺表現，分別使用不同的促進子（此為轉錄層面的調控），在剪接時，又選擇不同的外子，作為其mRNA上不轉譯的前導序列nontranslated leader）。實驗結果顯示，此綜合作用形成唾腺細胞中，澱粉水解的濃度為肝臟細胞的100倍。此量的懸殊似乎是經由：一﹒不同強弱的促進子造成的mRNA轉錄速率不同。二﹒不同的剪接，在RNA造成不同的前導。三．不同的前導也許亦造成不同的傳譯速率，或mRNA的穩定性。相似的調控方式亦見於雞的肌蛋白輕鏈（myosin alkali light chain）基因（見圖十）。與老鼠澱粉水解不同的是，雞的心臟及砂囊會產生氮端（NH₂-termi-nal）不同肌蛋白輕鏈。由於所用的促進子不同，造成兩個組織中，基因的轉錄速率不同。而剪接選擇，則使得兩蛋白質的NH₂-端不同，以符合組織特異性。在澱粉水解的例子中，老鼠的唾線以及肝臟產生的澱粉水解是完全一樣。最後，以cytochrome b基因（見圖十一）為例，此係某些真菌（fungi）的粒腺體電子傳遞鏈（electro-transport chain）中的一個蛋白基因。此基因在表現時，先將第一個外子剪接到第二個外子上，接著以此模板，傳譯出一段胜，稱為RNA成熟（RNAmaturase）。此酵素再減除第二個內子，使第一、二及第三外子完全相接，形成有功能的cytochrome b的mRNA。以此成熟為樞紐的回饋網路（feed backloop），可以用RNA成熟的濃度來控制cytochrome bmRNA及蛋白質的產量。上述諸多調控理論，都是由比較hnRNA與mRNA之間的量以及比較mRNA與基因結構序列而來。究竟RNA剪接如何調控基因表現？尚非十分清楚。參與剪接的蛋白質：剪接體（spliceosome）的組織成員，目前正不斷有新的發現，這將有助於我們對RNA修飾調控基因表現的機制，有更深入的了解。參考資料 1.J. Darnell et. al., Molecular Cell Biology, Scientific American Books, Inc., New York, pp. 483～489, 1987. 2.B.Lewin, Genes Ⅲ, John Wiley & Sons, Inc., New York, Ch.20～23, 1987. 3.J.Watson et. al., Molecular Biology of the Gene, Benjamin/Commings Publishing Co. Inc., Singapore, pp. 719～772, 1987. 楊鉅文畢業於東海大學生物系
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