1987年諾貝爾生理醫學獎得主──利根川進


1987年12月216期｜上一篇｜下一篇＃發行日期：1987、12 ＃期號：0216 ＃專欄：老中青接力賽的故事＃標題：1987年諾貝爾生理醫學獎得主──利根川進＃作者：張東玄、周秀雲．不妥協、不服輸的個性．先驅實驗在瑞士完成．推翻傳統的看法．免疫學上第五個諾貝爾獎．由第一階段實驗持續探討至第N階段．利根川進略傳．圖：利根川進全家福。		1987年諾貝爾生理醫學獎得主──利根川進利根川進在1939年九月五日生於日本名古屋市，1963年畢業於京都大學理學化學科。大四時，聆聽法國學者賈卡布（Jackob）演講operon的學說而深受感動，並且立志要研究分子生物學。大學畢業後，他進入京大病毒研究所渡邊格教授的研究室。不妥協、不服輸的個性由於他具有剛強的個性及不妥協、不服輸的精神，而與日本以協調為第一的研究環境顯得格格不入。他的指導教授渡邊格表示，他的個性很強，完全沒有做人處世的概念，所以協調為主的日本研究單位無法接受像利根川進這樣的人；因此，渡邊曾告訢他：「你不能留在日本，如果真想學好分子生物學最好到美國去。」於是他離開京都大學到美國，1968年在加州大學聖地牙哥分校以研究噬菌體而拿到博士學位。之後，進入美國沙克研究所從事研究。 1971年，他轉往瑞士的巴塞爾免疫研究所。利根川離開美國的理由很簡單，因為他的美國簽證到期了。巴塞爾研究所是一所由Hoffman Rosh製藥廠全額出資支援的研究單位，經費十分充裕，幾達想用多少錢就有多少錢的地步。利根川有一句座右銘：「要作研究的話，三十歲是決定勝負的年齡。」因此，他在巴塞爾研究所日以繼夜努力地作研究，而沒有心情與時間應酬，很多由日本遠道到瑞士拜訪他的人都認為他是個很冷漠的人。除了研究以外，他不去想其他的事情，充分發揮出年輕人的衝勁。在瑞士，他和1984年以免疫理論得到諾貝爾獎的咽尼（N.Jerne）共事。利根川自1971年起的十年間都在巴塞爾免疫研究所，直到1981年，他又回到美國，進入麻省理工學院繼續他的研究工作。先驅實驗在瑞士完成利根川係以闡明人體如何製造許多不同抗體，以對抗疾病之先驅研究而獨得今年的諾貝爾生理醫學獎。自1960年代以來，免疫學家努力探索「人體如何對抗感染」的問題，他提出了解答。利根川獲得諾貝爾獎的關鍵，係由於他在1976年發表於「美國國家家科學院院誌」（Proceedings of the National Academy of Science）的一篇論文：「可以製造多樣性抗體的遺傳性原理」。諾貝爾委員會形容該篇論文為：「深具說服力並有突破性發展。」他在1970年代中期的實驗中曾指出，抗體的遺傳密碼在染色體上因移動而聚在一起，此種不規則的運動，說明了人類遺傳系統中，十萬個基因如何能產生上億個不同抗體。而這一系列的先驅實驗工作正是1971～1981年間，他在瑞士巴塞爾免疫研究所的重點研究。這些實驗亦證實了1960年代加州理工學院的德萊爾（W.Dreyer）及班奈特（C. Bennett）等人的假說，他們二人認為如果能夠隨意組合構成抗體的不同蛋白質，那麼就能產生數以百萬計的抗體。當時，並沒有人能解釋導致這種結果的機制。免疫學家們面臨的中心問題是：「人體如何能夠製造幾百萬個不同的抗體，這些抗體存在身體內，一旦病毒或細菌入侵身體時，這些數百萬個抗體中的一種，將挺身而出，對抗入侵之粒子並破壞它。」抗體之結構是由基因決定的，但，就如同諾貝爾委員會解釋的：「人類的染色體組只含有約十萬個基因，因此，想要製造出達上百萬個的不同抗體，似乎是不合理的。」服務於哈佛大學醫學院的免疫學家李德（P. Leder，他曾和利根川共同分享今年的Albert Lasker醫學研究獎），在1982年的「科學美國人」中也解釋道：「以有限的基因去生產無限的不同抗體，這種自相矛盾的理論已經成為二十多年來免疫學家百思不解的難題。推翻傳統的看法利根川用老鼠細胞作實驗，解釋這個自相矛盾的理論。他比較胚胎期的老鼠細胞及成年時的老鼠細胞，並觀察開始製造抗體時，某些抗體蛋白鏈之基因密碼排列情形，因而發現當細胞在進行分化時，會攪亂基因，致使某些基因在染色體上聚在一起。人類的抗體是由四條蛋白鏈組成，呈Y型結構，其中有二條是重鏈，另二條是輕鏈，此Y型結構的分岔處是高度變化的區域，這說明了抗體的特殊性（參見本期「免疫辨識及反應的分子生物學基礎」）。這些重鏈及輕鏈的變化區域能識別並黏附入侵的粒子，一旦黏觸到粒子，抗體的保護部分就會改變，這種改變就會引發免疫系統發射武器（如吞噬粒子的細胞）對抗入侵因子。重鏈的可變部分是由三個稱為V、D、J的基因決定的，而輕鏈則只有V和J二個基因，人類大約有20個不同的V基因，20個不同的D基因及4個J基因。利根川發現，在哺乳類發育期間，每一種不同基因會因隨意的組合而聚在一起。因此，就會在遺傳物質上產生數千個相異的可變異區域。由於每個抗體具有四個可變異區域，而基因本身係依隨機的方式遺傳，因此造成抗體具有上億種變異的可能。利根川使用基因工程方法探討抗體的遺傳基因，不僅闡明了不同抗體分子是如何形成的難題，他的研究也推翻了傳統的看法：生命體中遺傳基因之形成只是一種如同影印的複製品，更令人驚訝的是他發現，遺傳基因是會隨著生物個體的成熟而產生巨大的變動。他成功地結合了免疫學與分子生物學兩項不同領域的研究。免疫學上第五個諾貝爾獎利根川自己感到驚訝的是，他並沒有和其他研究人員如哈佛的李德及加州技術研究所的霍德（L.Hood）等分享今年的諾貝爾獎。在英國的研究人員亦有同感，劍橋分子生物研究室的拉比茲（T. Rabbitts）曾表示：「毫無疑問的，利根川獲得諾貝爾生理醫學獎是實至名歸的，但是，他獨得該獎卻有些令人驚訝。」利根川是第一個獲得諾貝爾生理醫學獎的日本人，同時，也是1961年以來第二個獨得該獎的科學家，另一位獨得的是1983年以遺傳學研究而獲獎的麥克琳杜克（B. Mc. Clintock）。至目前為止，從事免疫學研究而獲得諾貝爾獎的共有16人。二次大戰後，就有四次共10人獲獎，利根川算是第五次，第十一位，也是唯一在免疫學研究領域裏獨得諾貝爾獎的人。利根川同事形容他是個積極進取，工作勤勞，並且有才氣的研究者。他常在午餐後進實驗室，就一直工作到凌晨三、四點鐘，甚至到早上七點鐘，是個典型的夜貓子。他決不會輕易放棄任何已著手研究的工作。麻省理工學院的教授說，利根川花在研究工作的時間很長，很少和同事交際應酬。他離過婚，並且在二年前和當過日本電視記者的真由美結婚，真由美目前是麻省理工學院研究生，研究腦與認知學。他們育有一個九個月大的兒子，取名利根川秀（見圖）。由第一階段實驗持續探討至第N階段僅管利根川在研究上成績斐然，但他並沒交到很多朋友。麻省理工學院的另一位免疫學家格夫特（M.Gefter）說道：「他經常踩在許多人的腳趾上，但，對他個人而言，那正是他贏得這個獎的本錢。」格夫特並且表示，利根川不屈不撓及積極進取的精神，更加強了他在競爭激烈的分子生物領域中的認知。若一位研究人員想完全認識此領域中的某個新發現，他必須立刻追蹤探討新發現所提出的決定性實驗。而一個主要的新發現，經常會導致一連串的分歧，而令人無所適從；除非你由第一階段實驗繼續探討至第N階段，否則，個人的貢獻就顯得異常薄弱。格夫特表示：利根川深知此點，因此，在他第一次接觸到免疫反應相關的遺傳學時，就用一連串困難的實驗證實了該項論點。利根川實驗所得的結果，可以幫助吾人改進疫苗效果，促進不同的免疫療法之發展，並協助改善人體內攻擊自我的自身免疫系統。該研究對於未來器官移植手術亦有所助益。利根川在獲知得到諾貝爾獎後表示，他尚未想到如何處理這34萬美元。他說「我仍忙著免疫系統中T－細胞受體方面的工作。」利根川曾對1973年諾貝爾物理獎得主江崎玲於奈說過：我並不希望只在免疫學的領域上進行研究。我是一位接受了分子生物學訓練的人，希望將來能從事神經生物學方面的研究。因為我認為腦科學是非常值得探討的領域。利根川表示他的下一個研究目標是，結合腦與分子生物學的研究。表面上看來，免疫與腦是兩種功能相距非常遙遠的組織，但兩者在識別與記憶方面的機能卻非常相似分子生物學的觸角幾乎尚未觸及腦科學方面的研究，而這種嘗試將兩者結合在一起的研究，則是一個值得開發的園地。張東玄任職於生物技術開發中心及台大醫學院；周秀雲任職於生物技術開發中心免疫組利根川進略傳 1939年九月五日生於日本名古屋市 1952年自富山縣大澤野町立大澤野小學畢業 1963年畢業於京都大學理學部化學科 1963年九月進入美國加州大學聖地牙哥分校生物學研究所 1968年六月以研究Bacteria Phage而得到加州大學聖地牙哥分校博士學位 1969年五月進入美國沙克研究所任研究員 1971年進入瑞士的巴塞爾免疫研究所當主任研究員 1981年進入麻省理工學院任生物學系及病毒研究所教授 1987年榮獲諾貝爾生理醫學獎
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